Dengue adalah penyakit yang disebabkan oleh virus yang ditularkan melalui Aedes dan menjadi tantangan kesehatan global dengan jutaan kasus setiap tahun. NS3 protease, protein esensial yang berperan penting dalam replikasi virus dengue, menjadi target utama dalam pengembangan obat. Namun, metode konvensional sering menghadapi kendala seperti biaya, waktu, dan efektivitas. Penlitian ini mengusulkan pendekatan berbasis kecerdasan buatan untuk prediksi bioaktivitas inhibitor protease NS3. (MBO) Monarch Butterfly Optimization digunakan sebagai teknik optimasi untuk meningkatkan performa metode GRANDE (Gradient-Based Decision Tree Ensemble) dalam proses prediksi. Dengan memanfaatkan data in silico, penelitian ini dirancang untuk menyaring senyawa secara efisien dan menghasilkan prediksi yang akurat. Hasil yang diharapkan adalah kontribusi signifikan dalam pengembangan terapi anti-dengue yang lebih efektif dan mempercepat proses penemuan obat berbasis teknologi. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa penerapan kombinasi metode Monarch Butterfly Optimization (MBO) untuk seleksi fitur dan Gradient-Based Decision Tree Ensemble (GRANDE) untuk klasifikasi mampu menghasilkan peningkatan performa prediksi bioaktivitas inhibitor protease NS3, dengan capaian akurasi sebesar 0,8067 dan nilai AUC-ROC 0,8946 pada skema terbaik, sehingga membuktikan efektivitas pendekatan yang diusulkan dalam mempercepat proses penemuan kandidat obat antivirus Dengue berbasis in silico.
Kata Kunci : Dengue, NS3 Protease, Monarch Butterfly Optimization (MBO), Gradien-Based Decision Tree Ensemble (GRANDE), Bioaktivitas, Inhibitor.